Kháng chiến chống giặc Minh thành công, Lê Thái Tổ cử các trọng thần vào trấn thủ Thuận Hóa. Tổ chức ổn định đời sống nhân dân, tăng cường di dân khai hoang, phục hóa, thành lập làng xã mới.

          Tuy nhiên, đến năm 1434, vua Champa là Bồ Đề đích thân dẫn quân quấy phá. Nhà Lê phải cử các trọng thần cầm quân phòng bị, tình hình mới yên.

          Năm 1444, quân Champa lại đem voi, thuyền vây thành Hóa Châu. Tổng quản Lê Chuyết đã phá được giặc. Quân Champa lại có tiếp viện nhưng lại bị quân địa phương Hóa châu đẩy lui. Mùa hạ năm 1445, quân Champa lại ra cướp. Tổng quản Lê Chuyết lại tổ chức quân và dân châu Hóa chống giặc, đẩy lui sự xâm nhập của Champa. Năm 1446, quân Hóa Châu đảm nhận vai trò tiên phong trong cuộc tiến công Champa của nhà Lê.

          Tuy có những biến động lẻ tẻ, nhưng tình hình cơ bản ổn định, thu hút dân từ phía Bắc vào. Một số làng mới tiếp tục hình thành.

          Sau khi nối ngôi, năm 1466, vua Lê Thánh Tông đặt 13 đạo thừa tuyên trong cả nước, trong đó có thừa tuyên Thuận Hóa. Tháng 5 năm 1469, nhà vua cho tổ chức thừa tuyên Thuận Hóa thành 2 phủ gồm Tân Bình và Triệu Phong. Phủ Triệu Phong gồm 6 huyện và 2 châu. Phần đất Hương Thủy ngày nay thuộc 2 huyện Kim Trà và Tư Vinh của phủ Triệu Phong ngày đó.

          Mùa hè năm 1469, quân Champa lại đánh phá châu Hóa. Tháng 9 năm 1470, địch tấn công dữ dội với 10 vạn quân và voi, ngựa chiến. Tướng trấn giữ châu Hóa là Phạm Văn Hiển không ngăn nổi địch, phải đưa dân vào thành và cấp báo về Thăng Long. Cuối năm đó, vua Lê Thánh Tông thân chinh với 10 vạn quân bộ và 15 vạn quân thủy. Đại quân của vua Lê Thánh Tông đã dừng ở cửa Eo để tập thủy chiến với quân địa phương Thuận Hóa, rồi sau đó tiến vào xứ Quảng Nam.

          Tháng 2 năm 1471, quân ta hạ thành Thị Nại, sau đó hạ thành Đồ Bàn. Cánh quân Thuận Hóa bắt sống được vua Champa là Trà Toàn, giải đến nộp cho vua Lê Thánh Tông. Khi đại quân rút về tới Thuận Hóa, sau khi duyệt binh mừng chiến thắng, vua ban chiếu khuyến khích quan quân di dân khai hoang lập ấp, tăng cường sức dân cho Thuận Hóa. Chuyến bình định phương Nam của vua Lê Thánh Tông đã chấm dứt mối đe dọa xâm lấn châu Hóa của quân Champa. Vùng đất này có điều kiện để phát triển mạnh mẽ hơn. Một loạt làng được thành lập trong giai đoạn này ở Hương Thủy như Dã Lê, Lang Xá, Công Minh (Công Lương), Ôn Truyền …