Năm 1402, Hồ Hán Thương cho sửa đường thiên lý từ Tây Đô (Thanh Hóa) đến châu Hóa. Tháng 7 cùng năm, bờ cõi Đại Việt đã được mở rộng về phương Nam với các châu Thăng, Hoa, Tư, Nghĩa. Từ đây, châu Hóa không còn là phên dậu của Đại Việt nữa. Việc di dân từ phía Bắc vào châu Hóa lại tiếp tục. Có thể, giai đoạn này có sự bổ sung dân cư, hình thành làng mới đối với vùng đất ngày nay là Hương Thủy.

          Giữa năm 1406, giặc Minh xâm lược Đại Việt. Sau những trận chống cự giặc Minh nhưng thất bại, năm 1407, vua tôi nhà Hồ bị giặc Minh bắt giải về Trung Quốc. Đại Việt bị giặc Minh chiếm đóng, châu Hóa cũng trong hoàn cảnh ấy.

          Cuối năm 1407, nghĩa quân Đặng Tất hưởng ứng Giản Định đế Trần Ngỗi, giết quan lại nhà Minh ở Hóa Châu rồi kéo quân Thuận Hóa ra Nghệ An phò Giản Định đế. Đầu năm 1408, quân khởi nghĩa, trong số đó có quân xuất thân từ Thuận Hóa, đánh chiếm cả miền Nghệ An, Diễn Châu. Tướng giặc là Trương Phụ phản công, nghĩa quân rút về Hóa Châu, sau đó lại kéo ra, thu phục Thanh Hóa và phát triển lực lượng ra Bắc.

          Tháng 3 năm 1409, do mâu thuẫn nội bộ, Giản Định đế mưu sát Đặng Tất và Nguyễn Cảnh Chân, lòng quân ly tán. Thấy cha mình bị chết oan uổng, Đặng Dung và Nguyễn Cảnh Dị đưa quân Thuận Hóa ra Thanh Hóa đón cháu của vua Trần Nghệ Tông là Trần Quý Khoáng về Nghệ An, tôn lên ngôi, lấy niên hiệu là Trùng Quang. Sau khi hàn gắn sự phân rã, Giản Định đế lên làm Thái Thượng hoàng, lực lượng nghĩa quân lớn mạnh hơn, đã cầm cự, chiến đấu giằng co với địch ở miền Bắc suốt hơn 3 năm. Sau các đợt tấn công của Trương Phụ vào tháng 8 năm 1411, tháng 5 và tháng 8 năm 1413, quân khởi nghĩa phải lui về Hóa Châu. Giai đoạn cuối năm 1413 đầu 1414, Trần Quý Khoáng và các tướng lần lượt sa vào tay giặc, nghĩa quân tan rã. Tái chiếm Hóa Châu, giặc Minh áp đặt ách đô hộ lên toàn cõi Đại Việt. Hai châu Thuận và Hóa được nhập làm một thành châu Thuận Hóa.

          Trong cuộc kháng chiến chống Minh kéo dài hơn 6 năm dưới ngọn cờ Hậu Trần, nhân dân Hóa Châu – trong đó có nhân dân sống ở vùng đất ngày nay là Hương Thủy, đã tham gia nghĩa quân và trở thành một phần quân chủ lực. Và vùng đất Hóa Châu rộng lớn với những thành phần của nó đã trở thành hậu cứ kháng chiến để củng cố, bổ sung lực lượng cho nghĩa quân.

          Năm 1418, Lê Lợi dựng cờ khởi nghĩa. Năm 1425, Lê Lợi cho tiến quân về phương Nam, thu phục Tân Bình và Thuận Hóa. Nhân dân Thuận Hóa lại tiếp tục công cuộc kháng chiến chống giặc Minh xâm lược, góp phần vào thắng lợi cuối cùng. Ở các làng thuộc Hương Thủy ngày nay, có nhiều người tham gia nghĩa quân Lê Lợi. Trong đó, có không ít người là nhân tài đóng góp nhiều chiến công. Tiêu biểu là trong bản gia phả họ Phạm Bá, làng Thanh Thủy Thượng, phường Thủy Dương, còn ghi tên ngài Phạm Bá Tùng tham gia khởi nghĩa Lam Sơn và được phong chức Chỉ huy sứ.