Sau một thời gian xây dựng và phát triển, đến năm 1519, châu Hóa biến động, đời sống nhân dân lâm vào khốn khó. Tháng 7 năm 1519, quan tổng binh coi Thuận Hóa dùng người nhà làm quan, nhũng nhiễu bòn rút nhân dân. Điều đó khiến cho nhân dân đứng lên phản kháng. Triều đình cử người khác thay, tình hình mới tạm ổn.

          Năm 1527, Mạc Đăng Dung cướp ngôi nhà Lê, nhiều người miền Bắc trốn hoặc không muốn hợp tác với nhà Mạc đã di cư vào châu Hóa lập nghiệp. Năm 1531, các bề tôi cũ của nhà Lê vào Thuận Hóa dấy quân phò Lê để đánh lại nhà Mạc. Cả vùng đất từ Thanh Hóa đến Quảng Nam rối loạn, giặc cướp nổi lên, nhân dân bị họa lây, sản xuất đình đốn.

          Sau đó, lực lượng trung hưng nhà Lê do Nguyễn Cam (Kim) lãnh đạo đã nhanh chóng lớn mạnh, thu phục vùng Thanh Nghệ. Năm 1548, vua Lê Trang Tông cử Lê Phi Thừa vào kinh lược hai xứ Thuận Hóa và Quảng Nam. Gần 7 năm giằng co giữa 2 thế lực Lê – Mạc, châu Hóa mới yên ổn trở lại, nhà Lê đặt hệ thống quan lại cai quản, dưới quyền của Luân quận công Tống Phước Trị.

          Cho đến thế kỷ XVI, đã có nhiều làng, thôn sinh sống ở hạ lưu hoặc ven các sông. Ở Hương Thủy thời đó, các làng có quá trình hình thành khá lâu dài với không gian cư trú kéo dài từ bờ Nam sông Hương đến tận bờ sông Phù Bài. Người dân tuyệt đại đa số làm nông. Có một làng làm nghề thủ công và tiểu thủ công nghiệp như rèn và khai thác quặng sắt ở làng Phù Bài, làm các dụng cụ đựng lúa như Dã Lê.

          Mặc dù trải qua nhiều biến cố, với vai trò của một vùng đất biên viễn rồi tiếp giáp biên viễn, người châu Hóa, trong đó có người các khu vực thuộc Hương Thủy ngày nay, đã cố gắng vươn lên lao động sản xuất, xây dựng làng xóm. Họ hình thành nên bản sắc của mình với những đặc điểm về lao động sản xuất và sinh hoạt đời sống khó lẫn vào đâu được. Điều này được nói rõ ràng trong cuốn “Ô Châu cận lục” (1555) của Dương Văn An (1514-1591).   

          Có thể xem đó là những nhân tố thuận lợi cho Nguyễn Hoàng năm 1558 khi vào làm trấn thủ xứ Thuận Hóa, có điều kiện để phát triển dân sinh, củng cố thế lực, đưa vùng đất này tiến lên một giai đoạn phát triển mới.